美國(guó)威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院科學(xué)家開(kāi)發(fā)出一種創(chuàng)新性人類(lèi)神經(jīng)元模型，詳細(xì)模擬了tau蛋白聚集體在大腦內(nèi)的傳播，這一過(guò)程會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病和額顳葉癡呆癥患者認(rèn)知能力下降。新模型有助科學(xué)家找到可能阻斷tau蛋白傳播的新治療靶點(diǎn)，是阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重大進(jìn)展。相關(guān)論文發(fā)表于5日出版的最新一期《細(xì)胞》雜志。
研究人員指出，目前尚沒(méi)有任何療法可阻止阿爾茨海默病患者大腦中tau蛋白聚集體的傳播。他們開(kāi)發(fā)的tau蛋白傳播人類(lèi)神經(jīng)元模型克服了以前模型的局限性，揭示了藥物開(kāi)發(fā)新治療靶點(diǎn)。
人類(lèi)多能干細(xì)胞可發(fā)育成身體的任何細(xì)胞，包括神經(jīng)元，用于模擬大腦疾病。但此前科學(xué)家?guī)缀醪豢赡軐?duì)這些年輕神經(jīng)元中的tau蛋白傳播進(jìn)行建模，因?yàn)閠au蛋白是在衰老大腦內(nèi)持續(xù)傳播的，長(zhǎng)達(dá)幾十年。
鑒于此，研究團(tuán)隊(duì)使用CRISPR技術(shù)修改了人類(lèi)干細(xì)胞基因組，促使它們表達(dá)與衰老大腦相關(guān)的tau蛋白。他們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)模型在幾周內(nèi)模擬出tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)的傳播。
為阻止tau蛋白傳播，研究團(tuán)隊(duì)使用CRISPR技術(shù)使1000個(gè)基因失活，以確定它們?cè)趖au蛋白傳播中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中有500個(gè)基因?qū)au蛋白豐度有重大影響。
研究團(tuán)隊(duì)表示，CRISPR技術(shù)使他們能夠?qū)ふ倚碌乃幬锇悬c(diǎn)。比如，他們首次發(fā)現(xiàn)了UFMylation級(jí)聯(lián)反應(yīng)與tau蛋白傳播的聯(lián)系。UFMylation涉及UFM1蛋白與其他蛋白的連接。對(duì)阿爾茨海默病患者大腦組織的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，UFMylation過(guò)程存在異常改變。該團(tuán)隊(duì)還在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)，抑制UFMylation所需的酶阻斷了tau蛋白在人類(lèi)和小鼠模型神經(jīng)元中的傳播。
